Role of RANK receptor in the regulation of liver and adipose tissue energy metabolism
Rôle du récepteur RANK dans la régulation du métabolisme énergétique hépatique et adipocytaire
Résumé
Obesity is defined by an increased expansion of fat mass with ectopic fatty acid deposits in peripheral tissues (liver and muscles) when white adipose tissue storage capacities are exceeded. These ectopic deposits lead to the development of insulin resistance and inflammation and in fine to the occurrence of metabolic pathologies such as type 2 diabetes and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Several studies have reported the phenomenon of "browning" in rodent adipose tissue, i.e. the white-to-brown transition leading to a beige (also called brite) adipose tissue, metabolically more active. Consequently, the "browning" of white adipose tissue provides rodents protection against high-fat diet induced-obesity and its metabolic complications and represents a new therapeutic strategy to explore. However, the mechanisms involved remain misunderstood. In this context, we studied the role of the RANK receptor in hepatic and adipocyte energy metabolism. Based on these observations, transgenic mice overexpressing RANK in the myeloid cells display a better insulin sensitivity and are protected from the high-fat diet induced-obesity and its metabolic complications. This protection is explained by the "browning" of white adipose tissue. This effect seems to be mediated by a dialogue between macrophages and adipocytes. RANK overexpression seems to drive macrophages toward a M2 or anti-inflammatory polarization. In conclusion, M2 macrophages overexpressing RANK could, through a paracrine effect, promote the "browning" of white adipocytes and confer a protection against the development of obesity and its metabolic consequences such as insulin resistance and hepatic steatosis.
L'obésité androïde est définie par une expansion accrue du tissu adipeux avec dépôts ectopiques d'acides gras dans les tissus périphériques (foie et muscles) lorsque les capacités de stockage du tissu adipeux blanc sont dépassées. Ces dépôts ectopiques vont engendrer le développement d'une insulino-résistance et d'une inflammation aboutissant à la survenue de pathologies métaboliques telles que le diabète de type 2 et les stéatopathies dysmétaboliques (NAFLD, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease). Plusieurs études ont rapporté le phénomène de "beiging", l'existence d'un tissu adipeux brun, métaboliquement plus actif, au sein du tissu adipeux blanc chez le rongeur. Par conséquence, le "beiging" confère aux rongeurs une protection contre l'obésité et représenterait une nouvelle stratégie thérapeutique à explorer. Cependant, les mécanismes impliqués dans ce phénomène restent encore incompris. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle du récepteur RANK dans le métabolisme énergétique hépatique et adipocytaire. La génération de souris transgéniques surexprimant RANK dans la lignée myéloïde montre que ces souris présentent une meilleure sensibilité à l'insuline et sont protégées du développement de l'obésité. Cette protection est expliquée par le "beiging" des tissus adipeux blancs. Cet effet semble être médié par un dialogue entre les macrophages et les adipocytes. La surexpression du récepteur RANK semble induire une polarisation dite M2 ou anti-inflammatoire des macrophages. En conclusion, les macrophages M2 surexprimant RANK pourrait promouvoir le "beiging" des adipocytes blancs et jouer un rôle protecteur dans le développement de l'obésité.
Origine : Version validée par le jury (STAR)